以前冠心病是老年人的专利，现在越来越多的年青人也加入了这个行列，因此冠心病的早诊早治问题不容忽视。如果能做到早发现、早诊断、早治疗，可大概率减少冠心病的危害。

现代西医学认为冠心病的发生与冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变有关。冠心病相当于中医学上的胸痹等疾病，中医学认为其发生是因为寒凝、热胜、痰瘀互结、气滞等原因导致血瘀不通引起的问题，虽然因为理论体系不同的原因导致中西医对冠心病的发病病因和机制的认识不同，但是主要观点都围绕血液循环通畅程度展开。

有7种症状可以作为诊断冠心病的早期信号，在平时如果能注意时时观察、经常自测，就可以做到及时发现冠心病。

一、心脏周围出现的冠心病信号

1、胸部刺痛或胀痛

心前区部位经常出现刺痛、胀痛的症状，在情绪激动或喝酒、天气极寒时，胸痛的程度相应加重，或者肩背部位也一起疼痛，这时可能已经得了冠心病好久了，需要赶紧就诊。

2、胸部胀闷

心前区经常有憋闷感，但是没有出现过胸肩背疼痛的症状，也没有消化方面的疾病，这种情况一般也是冠心病引起的不适症状，这类患者的血脂也经常偏高，血液比较粘稠。

3、心悸不宁

频繁出现心悸的症状，没有心律不齐等相关的疾病史，这也可能是冠心病的一个征兆，需要及时做心血管造影等影像学检查确诊。

二、头部出现的冠心病信号

1、面色

根据中医学理论，五脏六腑在面部都有对应的分布区，如果心、肝、脾、肺、肾等脏腑发生病变，面部相应部位就会出现颜色等形态变化，心脏的位置对应于两目之间、即鼻梁骨的最低处，中医学称为名堂，如果这个位置出现青紫色，就是提示有可能已经患有冠心病，需要及时去医院就诊。

2、舌色

中医学认为心开窍于舌，一般情况下舌质颜色紫黯有瘀斑，多是血瘀不畅引起的问题，也是冠心病的一个征兆。

3、舌下络脉

根据老中医的临床经验，舌下络脉分布在舌体下面，起于金津、玉液穴，通过经络与脏腑气血直接联系。舌下络脉青紫色者，脉形粗长怒张或细短紧束，小络脉青紫或暗赤弯曲，或有小颗粒者，为气滞血瘀或夹痰瘀阻之证，常见于严重的冠心病，舌下络脉淡紫色者，脉形粗长怒张或细短紧束，小络脉淡紫或暗赤弯曲或有小颗粒者，为寒凝或阳虚血运不畅、气虚血滞之证，也是冠心病的一个特征。

三、其它部位出现的冠心病的信号

手麻肩痛：根据中医学理论，手少阴心经的循行从心系上肺，斜出于腋下的极泉穴，沿上肢的前侧行于手太阴肺经和手厥阴心包经的内侧，再下行至肘节的少海穴，沿前臂尺侧，到达手掌后豌豆骨突起处的神门穴，进入掌中，沿小指桡侧至其末端的少冲穴。

中医学又认为心主血，如果血瘀不畅，就会使经络不通，因此从手指麻木、肩臂疼痛就可以判断出有可能是心脏出了问题。

以上这七种信号可能只出现一种，也可能同时出现几种，只要平时注意观察和经常自测，就能及早发现冠心病，得了冠心病非常可怕，早诊早治可以减少危害，但是冠心病的发生大多数情况下都是不注意身体保养引起的问题，因此平时要注意保养身体，少喝酒少吸烟、少吃生冷滋腻或辛辣的食物。

人工智能是一种先进的技术，它能利用计算机的高速处理和分布式计算能力来模拟人脑的信息处理能力和学习能力，使计算机能够分析和解决问题［1］。为抓住人工智能发展的重大战略机遇，打造人工智能发展的先发优势，中国政府于2017 年7 月颁布了“新一代人工智能发展计划”，将新一代人工智能( NGAI) 的发展提升为国家战略［2］; 同年12 月，工信部发布了“人工智能产业发展三年行动计划”，提出要在2020 年前实现一系列人工智能标志性产品的重大突破，在几个关键领域形成国际竞争优势。人工智能的发展可分为3 个阶段: 第一阶段始于1956 年建立的达特茅斯会议这一术语，建立了人工智能( AI) 这一术语; 在第二阶段，Hopfield 神经网络和BT 训练算法在20 世纪80 年代被引入，日本提出了第5 代计算机，语音识别与语音翻译计划也被提出，虽然技术继续发展，但人工智能还没有进入人们的生活; 第三阶段，乔治大学的Geoffrey Hinton 在2006 年与几位学者共同出版“A fast learning algorithmfor deep belief nets”一文中，首次提出了“深度学习”的概念，其后2012 年ImageNe 在图像识别领域取得了重大突破，人工智能从此走向发展的黄金阶段。目前，人工智能技术正处于从基础研发到工业化的关键时期，在商业应用方面已取得初步进展。

医药产业既是世界贸易增长最快的朝阳产业之一，也是一个与国民经济和民生有关的基础和战略性产业。人工智能技术在医疗健康领域中最早应用于医药研发，在健康管理、辅助诊疗、药物挖掘、药品调配甚至临床合理用药等诸多方面，都已经实现了人工智能技术的广泛应用和发展［3］。人工智能有望进一步为医药行业发展中的一些挑战性问题与发展难点提供切实可行的解决方案。而医药行业数据量极其庞大［4］，若将这些数据用于人工智能算法模型训练，然后用于医药研发的流程之中，能够有效加快研发速度，降低研发成本，提高研发成功率。2017年有多个人工智能相关公司与制药公司开展项目合作，药物研发领域里的重大改变与人工智能领域的突破性进展息息相关［5］。

根据《Nature》报道，新药开发的平均成本约为26 亿美元，大约需要10 年，包括小分子化合物的长期开发阶段、Ⅲ期临床试验以及注册批准过程。但是，只有不到1 /10 的药物可以成功通过并上市［6］。2016 年，塔夫茨大学药物开发研究中心关于新药开发成功率的权威数据表明，在过去40 年中，人体试验前的研发成本增加了10 倍，临床研究成本和开发增加了21 倍，总成本增加了14 倍。尽管主要制药公司的销售额有不同程度的增长，但远远落后于研发成本的增长率。因此，近年来药物投资的回报率有所下降。2017 年德勤发布的《Pharma is‘gettinglower returns on Ｒ＆D’》显示， 2017 年全球前12 大制药公司的研发投资回报率仅为3． 2%，与2010 年的10． 1%相比大幅下降［7］。在投资回报率下降的同时，新药研发的成功率继续下降。根据塔夫茨大学( CSDD) 的数据，新药临床第一阶段到批准上市的成功率已从20 世纪80 年代的23% 大幅下降到今天的12%左右。但随着新药开发中人工智能取得突破性进展，这种下降趋势可能会放缓［8］。

鉴于人工智能技术在医药领域内得到越来越多的关注，以及在未来新药研发的重要位置，有必要对目前的研究及应用现状进行归纳总结。本文首先概述人工智能的主要方法，论述人工智能的特点，综述人工智能在医药研发各专业领域中的应用情况，讨论国内外实践经验，归纳人工智能应用的关键问题，最后提出建议并总结。

人工智能的主要应用领域包括机器学习、进化计算、图像识别、自然语言处理、认知计算等。除此之外，其他领域仍在持续性发展中。目前机器学习的主流研究方向也是人工智能的重要应用领域，机器学习可以通过计算获得经验来提高系统本身的性能。机器学习可以分为传统机器学习和高级机器学习，传统机器学习包括无监督学习和有监督学习等，高级机器学习则包括深度学习、强化学习和迁移学习等［9 － 11］。

自从1956 年人工智能诞生以来，它经历了从高潮到低潮的各个阶段。最近的低潮发生在1992 年，当时日本的第五代计算机并未取得成功，其后人工神经网络热潮在20 世纪90 年代初退烧，人工智能领域再次进入低潮期。直到2006 年，Geoffrey Hinton提出了深度学习的概念并改进了模型训练方法，突破了神经网络的长期发展瓶颈，人工智能的发展迎来新一轮浪潮。此后，国内外众多知名大学和知名IT 企业开展了深度学习、强化学习、迁徙学习等一系列新技术的课题研究。同时，智能医疗、智能交通、智能制造等社会发展的新需求驱动人工智能发展进入了一个新阶段。

人工智能基于先进的机器学习、大数据和云计算，在感知智能、计算智能和认知智能方面具有强大的处理能力。它以更高水平接近人的智能形态存在，主要特点包括: ① 从人工知识表达到大数据驱动的知识学习技术。② 从多媒体数据的子类处理到跨媒体交互。③ 从追求智能机器到高层人机协作。④ 从关注个人智能到基于网络的群体智能。⑤ 从拟人机器人到更广泛的智能自我处理系统。

在医药研发方面国内发展现状我国在这方面起步相比于国外较晚， 2015 年百度公司和北京协和医院开展了癌症研究，结合北京协和医院医学研究优势与百度大数据、人工智能技术，找到了一个重要标志物用于早期诊断与中国大样本密切相关的食管癌，为食管癌提供早期筛查和诊断，为食管癌药物的开发提供靶标，这是中国医学研究和发展领域的重要一步［25］，这是我国人工智能在医药研发领域迈出的重要一步。

目前国内相关研究企业数量较少，仍处于起步状态。比较著名的企业有晶泰科技和深度智耀及冰州石生物技术公司。晶泰科技是谷歌与腾讯两大科技巨头共同投资的第一家人工智能公司，它也是中国第一家宣布与世界顶级制药公司进行战略合作的人工智能药物算法公司。该公司在过去严重依赖于实验和误差的一些药物研发步骤上使用药物晶型预测，以极其准确和快速的算法预测结果，帮助制药公司提高研发效率，最后加速药物开发。深度智耀是以人工智能为基础的药物研发和决策平台，以“决策大脑”为核心产品，同时公司已推出10 款产品，并于近日发布了新一代人工智能药物合成系统，该系统通过大量学习公共专利和论文数据库，大大提高了科学家的工作效率［26 － 27］。

另外，深度智耀还推出智能化医学写作，是在自然语言处理等助力下，自动写作绝大多数药物注册类文档。冰洲石生物科技( Accutar Biotech) 利用人工智能针对生物药进行药物筛选，已经利用人工智能平台进行了药物设计，其中一款药物针对乳腺癌，适用于乳腺癌常用药物tamoxifen 后3 ～ 5 年复发的患者，已经经过了细胞验证和初步小鼠动物实验，正在美国申请相关专利，并计划推进新药临床研究申请。

但人工智能在我国医药研发方面仍存在部分难点:

其一人才支持是一大问题，全世界大约有22 000名具有博士或以上学历的人工智能从业者和研究人员，而在中国只有约600 名。另外，国内人工智能人才几乎被几家主要的龙头企业所垄断。数据显示，未来中国人工智能人才缺口高达500 万［28］。人才集中是任何行业进一步发展的重要基础，也是人工智能在医药行业应用的关键因素。

目前，人工智能与药学的融合提升了对人才的需求。目前，高校培训与市场需求存在差距，产出人才远远少于市场需求。国家要重视复合型人才的培养，注重培养综合人工智能理论、方法、技术、产品和应用的垂直复合型人才，以及掌握经济、社会、管理、药学的复合型人才。当地政府也需要进一步加强产学研合作，鼓励高校、科研院所和企业合作开展人工智能学科建设，开展创新型专业人才的继续教育，建立公平合理的人才评估机制。

其二，国内创新药研发起步较晚，与国外相比，对于优质数据的积累还有一定距离。但利好消息是某些国内企业比如晶泰科技，在数据积累上颇为优秀。晶泰科技的数据来源是公共数据和私有数据结合，这其中包括晶泰科技在国内外工业、学术界的合作伙伴的积累。同时，晶泰科技通过量化计算算法也可以自行生成大量高质量的数据，这是其一大优势。总体大环境上，中国的医药大数据存在数据不完整、数据质量低、数据共享水平低等问题，医药数据的数量和质量将成为制药行业人工智能发展的主要障碍。

制药行业的专业门槛很高，而且链条很长。此外，中国长期的“多头管理”制度也是导致国内药品数据极度分散的重要原因。此外，医药领域的监管政策和体制改革也很频繁，使得获得连接历史药物数据变得困难。这些都会导致医药数据统计在完整度和精准度上的不足，从而影响相关决策。因此，国家应该在原有的标准管理体系框架内，加强信息和标准的整合，加强国家、行业现有相关标准的普及推广，并出台一系列激励和惩罚措施来推动标准的应用和落地。建立一套有效、完备、真实可靠的数据评估体系，进一步提升数据质量。同时应该加快完善数据共享开放机制，发挥数据应用价值，为人工智能在医药行业应用提供有质有量的数据支撑。

其三，与当前人工智能在医药领域发展火热形成鲜明对比的是政策法规的制定相对滞后。国内目前尚未有人工智能在医药研发方面的立法，但它已经受到学术界和医药行业的关注。2018年1 月6 日，第一届全国“人工智慧与未来法治”研讨会在西北政法大学举行。

参会者认为，未来人工智能将不能单独提出提供人性化的法律服务，仍然需要人们完成一些辅助工作。展望未来，人工智能法律建设将涉及人格权、知识产权、财产权、侵权责任认定、法律主体地位等方面［29］。目前，人工智能创作的知识产权归属问题、人工智能研发人员法律权利和义务定义问题、人工智能可能需要监管等，都没有明确的法律法规规定［30］。缺乏法律支撑的人工智能在医药行业的前景并不明朗。为了解决以上问题，国家应该加强人工智能知识产权保护，当前许多应用由医院、科研院所、人工智能企业等多方联合开发，最终知识产权归属需要进行明确。另外，建立追溯体系，保证算法的透明，使人工智能的行为及决策全程处于监管之下，明确研发者、运营者和使用者各自的权利和义务是重中之重。

由大数据支撑的广泛互联、高度智能、开放互动和可持续发展的医药产业，是未来发展的趋势，借助人工智能技术推动医药产业发展具有重要意义。虽然人工智能技术在医药产业各专业领域已有较多的应用研究，但总体上还停留在初级研究阶段，在可靠性与准确性方面仍存在部分问题，离实际广泛应用尚有差距。但是，人工智能技术为医药研发带来了无限可能，还需众多医药产业相关人员与政府能够紧抓历史机遇，积极投入，深入开展相关研究工作。

以深度学习( Deep Learning )为核心的第三代人工智能技术的兴起给计算机视觉、自然语言处理、语音识别等领域带来了巨大的技术突破。这些技术突破也逐渐从通用算法研发拓展到了包括医疗、遥感、自动驾驶在内的各种专业学科场景中。 以医疗为例，医疗科室的应用场景非常庞杂，各科室不断通过引进包括人工智能技术在内的各种自动化工具，升级打造满足临床需要的医疗器械产品，成为了科技和商业发展的必然。作为一家拥有众多人工智能发明专利的国家高新医疗企业的算法负责人，笔者在长期跟医院开展医学影像相关的科研合作过程中，对于如何打造既有技术先进性和可行性、又能真实满足临床诉求的医疗科技产品有较为深人的思考。本文以人工智能技术在医学影像领域的应用为切入点，探讨深度学习神经网络的技术特性及产业应用现状，希望能够促进研发人员思考如何能够更好地发挥技术优势去打造满足临床诉求的智能医疗产品，也能够加深临床医生对当前深度学习技术的技术边界的认识。这些观察和思考以点及面地拓展到医疗以外的其它产业场景也有充分的借鉴意义。

以医疗为例，医疗科室的应用场景非常庞杂，各科室不断通过引进包括人工智能技术在内的各种自动化工具，升级打造满足临床需要的医疗器械产品，成为了科技和商业发展的必然。作为一家拥有众多人工智能发明专利的国家高新医疗企业的算法负责人，笔者在长期跟医院开展医学影像相关的科研合作过程中，对于如何打造既有技术先进性和可行性、又能真实满足临床诉求的医疗科技产品有较为深人的思考。本文以人工智能技术在医学影像领域的应用为切入点，探讨深度学习神经网络的技术特性及产业应用现状，希望能够促进研发人员思考如何能够更好地发挥技术优势去打造满足临床诉求的智能医疗产品，也能够加深临床医生对当前深度学习技术的技术边界的认识。这些观察和思考以点及面地拓展到医疗以外的其它产业场景也有充分的借鉴意义。

今天流行于媒体报道的以神经网络为代表的人工智能(Artificial Intelligence，AI )技术名词最早于1956年在达特茅斯会议上被提出，到现在为止已经有60多年的发展历程。深度学习是神经网络技术发展过程中的集大成者。追溯神经网络发展史，神经网络起源于生理和心理学家在神经科学领域中对神经元工作机制的研究和抽象，并随着人类对大脑视觉加工机制的深入研究而不断发展。我们有必要关注和理解神经网络发展史中的几个重要节点:

1943年一位心理学家联合一位数学家根据认知心理学中对人类大脑神经功能的研究而首次抽象出了被称为“人工神经元”的M-P数学模型。1956年8月，一群在人类历史上熠熠生辉的科学家包括约翰·麦卡锡(JohnMcCarthy，计算机科学家)、马文·闵斯基(Marvin Minsky，人工智能与认知学家)、克劳德·香农(Claude Shannon，信息论创始人）等人在美国达特茅斯学院组织了主题为“用机器来模仿人类学习以及其他方面的智能”的研讨会，史称“达特茅斯会议”会议，首次把在讨论的这一揽子可能的技术命名为“人工智能”，由此“人工智能”的概念正式登上历史舞台，因此，1956年亦被称之为“人工智能元年”。1957年又是一位心理学家基于1949年神经心理学家Hebb提出的突触学习模型(史称Hebb定律）实现了被称为“感知机（ Perceptron )”的“人工神经网络”的算法和硬件实现，从而标志着AI技术的第一次兴起。这次AI浪潮却在达特茅斯会议成员之一的马文·闵斯基在出版的《感知机》一书总结指出了感知机难以克服计算力瓶颈之后开始跌入低谷，由此开始了第一次长达13年的AI寒冬。1986年，心理学家兼计算机科学家Geoffrey Hinton等实现用误差反向传播（ErrorBackpropagation)算法解决了感知机计算能力瓶颈问题之后宣告AI浪潮第二次兴起。在这次AI热潮中，美国、日本等国都投入了巨大资金抢占AI技术高地，日本更是野心勃勃地试图打造被称为“AI计算机”的第五代计算机。而这次AI浪潮也最终以日本第五代计算机项目失败为标志再次跌入低谷，进入了长达15年的第二次寒冬。这次AI浪潮的失败在于当时在网络模型无法克服多层神经网络训练在反向传播( BackProagation，BP)中的梯度弥散问题。2006年，由Geoffrey Hinton等提出的以深度信念网络( Deep Belief Network,DBN)为代表的深度学习模型及其训练方法，克服了多层神经网络在反向传播训练中的梯度弥散问题。此后，以深度学习神经网络为代表的AI技术开始取得巨大进展。2013年，基于深度学习的语音和视觉识别成功率已分别达到99%和95%，部分任务场景下超越人类，在学术上被认为是标志着第三次AI技术的兴起。2016年，以AlphaGo击败人类顶级围棋选手事件为标志，第三代AI技术的魅力开始引发了全球媒体及产业界的关注，各行业都掀起了AI技术改造的浪潮。

综合来看，深度学习技术的兴起与产业落地是三大技术进步的综合结果，这三大技术分别是基于反向传播的神经网络训练技术的成熟、互联网时代可便利获取用于网络训练的大量数据、以GPU为代表的硬件能够支撑算法训练所需的计算力。技术可行性方面的成熟，让深度学习进一步获得了各国政府和企业的巨量资金加持，进而在学术界和产业界之间形成了相得益彰的相互促进发展生态,AI技术在计算机视觉、自然语言处理、语音识别等领域的成就不断被自我突破，进而形成了今天的繁荣局面。如何在各产业中正确有效地应用AI技术以提升效能，首先需要我们对AI技术的特点和发展阶段有清晰的认识，其次需要我们对具体的产业应用场景有深入的理解。下面我们将以AI技术在医学影像场景中的应用为例，探讨对这些问题的思考。

借鉴视知觉的分层加工机制，深度学习中的卷积神经网络(Convolutional NeuralNework,CNN)设计了以卷积模块为连接核心的多层网络架构,整个网络主要由输入层、多个中间隐含层和输出层三大部分组成。卷积神经网络的可视化研究表明，网络中从浅层到深层的卷积核所学习到的特征，跟视觉加工从简单到抽象的机制相似，分别学习到的是从角点、直线等局部细节特征到更为抽象的纹理、几何形状等高级语义特征。模拟大脑视觉皮层“从局部到整体”加工机制的卷积神经网络在计算机视觉领域最先获得了巨大成功。

需要注意的是，有关人类视知觉加工机制的理论除了“从局部到整体”的假设之外,还存在其它有影响力的视知觉加工理论。中科院生物物理所脑与认知科学国家重点实验室的陈霖院士在近40年前提出了“从整体到局部”的“大范围首先”拓扑视觉加工理论。在陈霖院士的理论和脑功能实证研究中，有证据表明，在传统两条大脑视觉加工通路之外还存在更为快捷的皮层下应急加工通道的假设，而这个假设跟目前深度学习中高速路网络( Highway Net )和残差网络(Residual Net ) 等跨层网络连接的实践是相符合的。尽管当前CNN在通过卷积不断融合局部特征以模拟“从局部到整体”的视知觉加工机制过程中取得了巨大成功，但陈霖院士“从整体到局部”的大范围首先视觉加工理论将来是否会对当前存在缺乏旋转不变性、缺乏空间关系相对性等问题的CNN架构改进起到重大的启发借鉴作用，我们可以拭目以待。也希望有更多的认知神经科学家投入到与AI的交叉研究中来。

Geoffrey Hinton 坚持了30多年建立起当今的“深度学习帝国”。他在深度学习技术上为人工智能领域做出了众多奠基性的贡献，这其中包括“深度学习”这个名词本身，还有应用反向传播以学习网络输入的内部表征、受限玻尔兹曼机、深度置信网络等。但Hinton自今年来以“What is wrong with convolutional neural nets?”为题做了多场报告，他对当前CNN的态度是“我的观点是把它全部抛掉，重头再来”。Hinton清晰地表达了自己要突破当前的深度学习神经网络框架的想法，并于2017年正式发表论文提出了胶囊网络(Capsule Network ) 的理论框架。他向打破深度学习而建立胶囊网络的出发点就在于当前基于反向传播的深度学习机制“不像大脑”，低效而适应性低。

有关CNN的研究测试表明，基于CNN的计算机视觉识别框架存在几个重大问题: 1 )CNN缺乏对检测物体不同组件之间的相对空间关系的理解;2)CNN对图像识别缺乏大幅度的旋转不变性，学习不到3D空间信息;3)基于误差反向传播的神经网络训练机制效率低下，相比于人类只需要看几十个例子就能非常好地习得数字，CNN需要成千上万的训练数据才能较好地区分数字;4 ) Max Pooling 操作丢失了大量有价值的空间位置信息。

2017年，Hinton和 Sabour等人提出的胶囊网络被认为是借鉴了脑科学中的大脑分区理论，该框架模拟地把大脑不同功能区组织成了被称为“胶囊”的模块。这些胶囊擅长处理物体的位置、大小、方向、形变、速度、反照率、色调、纹理等特征，进而通过网络连接形成网络。相较于深度学习，胶囊网络被认为:1 )Capsule可以学习到目标物体中不同组件的空间位置关系;2)Capsule可以对物体的3D空间关系进行明确建模，能较好地实现类似人类视觉的旋转不变性;3 )Capsule可以使用更小的数据集来训练得到媲美CNN的识别结果，更加接近人脑的高效学习能力。

与Hinton努力寻求深度学习框架突破相并行的是，认知神经科学领域的专家也在积极寻求通用人工智能的解决框架。陈霖院士对新一代人工智能的核心基础科学问题也展开了讨论和思考，并基于认知基本单元的理论阐述了认知和计算的关系;美国加州大学洛杉矶分校的朱松纯教授在主题演讲《走向通用人工智能:从大数据到大任务》中分享了他们团队从认知神经科学角度出发，尝试建立的一个“从大数据到大任务”的通用人工智能解决框架。

尽管当前包括胶囊网络等在内的超越深度学习的研究进展尚显缓慢，但相比于用了30多年时间建立的“深度学习帝国”，我们对一个新理论框架的成长需要保持足够的耐心。清醒地认识到当前人工智能技术的不足，并积极向自然智能的研究中去寻求新的理论支撑，必将是AI不断向前发展的动力源泉。

以深度学习为核心的AI技术的兴起给医学影像领域带来先进的技术工具。但目前无论技术本身还是临床应用，都还有很多局限性需要克服。需要算法研发、产业应用、国家监管、数据与模型标准化等多方面的协同才能更好地促进AI技术在产业中的发展应用。

前言:病毒是引起感染性疾病的主要元凶，危害性极大、影响面甚广。在科学高速发展的今天，仍是发达国家和许多发展中国家面临的最大困惑之一。近年来，由于病毒的肆意蔓延，抗病毒类药物发展较快，已成为抗感染药物中举足轻重的品种，可以说，抗病毒药物有了一定的发展，新的抗病毒药物也仍在研发与临床试验中，这将是一个永不衰落的大类。本人也借此综述讨论一下抗病毒药物的现状与发展。病毒:一种具有隐蔽性、破坏性、传染性的恶意代码。病毒无法自动获得运行的机会,必须附着在其他可执行程序代码上或隐藏在具有执行脚本的数据文件中才能被执行。专题涉及物理化学生物等基础学科，还有药学方面的专业学科。

新的病毒在不断滋生，导致了各类传染性疾病流行，从而带动了抗病毒药物的快速发展。有数据显示，约有60%的流行性传染病是由病毒感染引起的。抗病毒药物的研究与开发，自然成了医药界投资的热点。乙肝免疫球蛋白、齐多夫定、拉米夫定、单克隆抗体、干扰素a一2 b等一系列抗病毒药品已成新宠，迄今，全世界已发现的病毒超过3000种，而且新的病毒还在不断被发现，对抗病毒药物的研发已成为趋势。

上世纪80年代医学家发现的人免疫缺陷病毒(HIV)所致艾滋病是危害性极大、死亡率很高的传染病①。1991年至今新发现的人类传染性病毒有庚型肝炎病毒、人疱疹7～8型病毒，引起成人呼吸窘迫综合征的Sin Nombre病毒，巴西出血热病毒和委内瑞拉出血热病毒等②。1998年1月～2003年3月底，国外首次上市的抗病毒新药共12个，( 1）抗疱疹病毒药3种，占25.0%，(2）抗流感病毒药2种，占16.7%，( 3）抗人免疫缺陷病毒(HIV)6种，占50.0%,( 4)广谱抗病毒药1种，占8.3%。1998～2002年国外开发的抗病毒药新制剂③2、1998~2002年国外开发的抗病毒药新制剂2）利托那韦软胶囊（雅培，1999)，改善口服生物利用度;3 ) trivizir含有阿巴卡韦300m g 、拉米夫定150m g和齐多夫定300m g的复方制剂（葛兰素史克，2000）④; ( 4）司他夫定缓释片100m g （百时美施贵宝，2002），一日给药一次;(5）依非韦伦口服液及胶囊(默克，2002)。3、国外统计年报未作为新药统计的新活性物(1)干扰素复合物（先灵葆雅，2000)，重组基因干扰素a-2 b的聚乙二醇复合物,与利巴韦林合用治疗慢性丙型肝炎。(2）干扰素复合物（2001)，干扰素α-2b的聚乙二醇复合物，单用或与利巴韦林合用治疗慢性丙型肝炎。⑤4、新上市的生物制品1998～2002年有18种预防病毒感染的疫苗、免疫球蛋白、单克隆抗体等生物制剂首次上市，如基因工程甲型、乙型肝炎疫苗和甲、乙型混合疫苗,水痘―带状疱疹疫苗、预防旅行者及婴幼儿腹泻的轮状病毒疫苗、乙型肝炎免疫球蛋白、巨细胞病毒免疫球蛋白和合胞病毒单克隆抗体等⑥。

56例丙型肝炎肝硬化抗病毒治疗临床观察:采用从小剂量开始逐渐加量(LAD方案治疗代偿期丙型肝炎肝硬化及失代偿期丙型肝炎肝硬化患者，并观察临床疗效。方法代偿期丙型肝炎肝硬化患者给予peg-IFNct-2a(派罗欣，上海罗氏制药有限公司)67.5 g /周+利巴韦林600mg / a，失代偿期肝硬化患者给予IFN(赛若金，深圳科兴生物工程有限公司)100万u，隔日一次肌内注射，加利巴韦林600mg / d,逐渐增加剂量。若化验及患者症状允许， peg—IFN(x-2a及IFNot每2～4周增加一次剂量，peg—IFNa-2a由 90 g/周增加至135 g/周，IFNa增加至300万U。利巴韦林每2周增加200mg / d至有效剂量。结果44例代偿期肝硬化患者有38例完成了疗程，治疗后12周ALT、AST、TBIL、HCVRNA水平与治疗前相比元明显差异。治疗后24周ALT、AST、TBIL、HCVRNA水平与治疗前相比明显下降，差异有统计学意义。肝纤维化指标在治疗后24周HA、LN、PC—11I、C.IⅣ水平与治疗前相比下降，差异有统计学意义。12例失代偿肝硬化患者有8例完成了IFNct+利巴韦林疗程，治疗后12周ALT、AST、TBIL、胆碱酯酶(CHE)、HCVRNA水平与治疗前相比差异无统计学意义。治疗后24周ALT、AST、CHE.HCVRNA水平与治疗前相比明显下降，差异有统计学意义。TBIL与治疗前相比无明显差异。肝纤维化指标在治疗后12周血清透明质酸(HA)、层黏蛋白(LN)、l1I 型前胶原(PC. II)、Ⅳ型胶原(C．Ⅳ)水平与治疗前﹐相比无明显差异。治疗后24周HA、LN、PC—m、c-iv水平与治疗前相比差异有统计学意义。丙型肝炎肝硬化患者采用LADR方案抗病毒治疗，可以改善肝硬化患者的肝功能，降低肝纤维化程度，抑制病毒复制，且效果安全可靠。

新的病毒靶向方法使抗病毒药更有效:英国爱丁堡大学研究人员开发出改变病毒存活和复制所需条件的方法，这种方法并非攻击病毒本身，而是通过使感染部位变得不适合病毒存活与复制，使病毒不容易变异和建立耐药性。这种方法可以同时针对多种病毒。这项对调节相关蛋白质合成的microRNA进行分析的研究，发表于今日出版的《美国科学院院报》(PNAS)。科学家们通过操纵microRNA水平，调节蛋白质网络阻止病毒生长。很多现有的抗病毒疗法只针对一种病毒。然而，通过调节病毒宿主环境，研究人员可以针对不同的病毒。这项研究有望用于受到不同感染的患者的治疗。爱丁堡大学免疫、感染与进化中心的艾米巴克博士表示，“现有的一种疗法只针对一种病毒的抗病毒疗法，面临的一问题是病毒产生变异和抗性，由于新的毒株不断出现，使得很多感染难以诊断和治疗。知道针对感染的新方法非常重要，希望能够使用宿主导向疗法支持自然免疫反应，消除病毒存活所需条件从而消除病毒。”研究人员研究了多种疱疹病毒，包括可以引起癌症的Epstein—Barr病毒和主要由蚊子传播的西门里克森林病毒。两种病毒具有不同的特点，疱疹病毒在细胞核内复制，而西门里克森林病毒在细胞核外复制。利用这种方法针对流感病毒的进一步研究也已经开始。

总结:抗病毒药物是20世纪70年代以来研究进展较快、最为引人瞩目的药物，20世纪末掀起了一浪高潮，1998年~2003年国外新上市了3个抗疱疹病毒药物―—福米韦生、多可沙诺、缬更昔洛韦，占了抗病毒新药的25%。虽然在这一领域的研发并未停顿，但是更侧重于抗人类免疫缺陷病毒(HIV)和抗乙肝病毒的开发。非典、禽流感等病毒性疾病使得对病毒的研究成为不可阻挡的趋势，利用最新的研究成果争取为人类抗病毒的药物发展做出贡献﹐相信这条路会走的更远!

手性(chirality)是指化合物的分子式和结构式相同，因分子空间排列不同导致两个分子互为镜像和实物的现象。手性药物(chiral drug)是指药物分子结构中引人手性中心后得到的一对互为实物与镜像的对映异构体（ enantiomer)这些对映构体的理化性质基本相似，仅旋光性质有所差别。目前在约2000种常用药物中有近500种药物以外消旋体的形式存在。外消旋体药物中可能只有一种对映异构体有药效，其镜像分子却有毒副作用或药效相反或无药效:如左旋巴比妥酸盐抑制神经活动而右旋巴比妥酸盐却兴奋神经;右旋甲状腺素钠可降低血脂而左旋甲状腺素钠对心脏有毒副作用;抗菌药左旋氧氟沙星的药效高于其右旋体数倍对映异构体也对香料化学和农业化学方面有重要作用:如S-型的香芹酮有香菜味,而R-型却具有荷兰薄荷香味;农药溴氰菊酯的8个异构体中，(3R,1R,S)异构体的杀虫活性是（3S，1S，R)的70多倍。手性药物的分离分析在生物和化学领域一直是研究热点。

色谱法利用固定相与外消旋体之间的作用力不同使流动相洗脱时各组分保留时间不同而实现分离的目的。色谱法以其优良的识别能力成为目前应用最广泛的手性拆分方法，尤其在性药物的分离分析和纯度检测等方面。常用的手性色谱分离技术包括高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)、毛细管电色谱法(CEC)等根据侍分离化合物的分子结构选择合适的手性色谱非常重要。

在用HPLC法分离手性物质时，可以通过改变色谱柱的流动相和固定相来改变改善HPLC的分离效果。根据手性固定相的不同来源，可分为天然、半合成和全合成三大类。本文介绍国内外近几年手性固定相拆分手性药物的研究进展，包括几种经典类型及一些新型手性固定相。固定相可分为几种经典的固定相:环糊精类手性固定相、多糖类手性固定相、Pirkle型手性固定相、蛋白质类手性固定相。根据添加剂的性质可将手性流动相添加剂(CMPA)分为4类:配基交换型手性添加剂、手性离子型配合剂、环型葡聚糖添加剂以及基于其他作用的手性流动相添加剂。

环糊精（CD）手性固定相分为化学键合固定相及物理涂覆固定相。化学键合固定相是将CD或其衍生物通过共价键键合至硅球表面，这类固定相具有耐溶剂且高柱效等优点。环糊精物理涂覆是利用硅胶吸附特性，将CD或其衍生物直接涂覆至裸露的硅球表面，是一种较为简单且有效的固定相制作方法，但由于这种方法多用于正相高效液相色谱，因此这方面的研究工作较少，这里主要介绍化学键合手性固定相.Nikolic 等使用中性β-CD化学键合固定相对药物有效成分S-氯吡格雷和会引起不良反应的R-氯吡格雷实现良好分离，并进行了方法学验证。由于天然CD的手性识别能力有限，无法满足大量不同结构手性药物的分离，因此多种多样的衍生化CD被应用于手性分离。沈静茹等以双[6-氧(3-间硝基苯磺酰基-丁二酸-1，4 单酯）-4-]-β-CD键合全多孔硅胶基质为高效液相色谱固定相，以正相和反相模式对药物扑尔敏进行了手性分离。

Rao等使用高效液相色谱反相模式及二甲基-β-CD键合固定相对舍曲林手性对映体及5种相关手性物质进行了分离及方法学验证，此方法足以对舍曲林进行质量控制和纯度检测。目前研究较多的还有帽形(capped）CD，其中CD和其他主体超分子化合物（如冠醚、杯芳怪等）偶联起来，形成一种具有多重识别位点的主体化合物，其中两种主体超分子的协同效应增加了对客体分子的识别,表现出优秀的手性识别能力和分离选择性。Zhao等合成利福霉素帽形(-3 (-2-O-β-环糊精）-2-羟基丙氧基)-丙基甲键合手性固定相（RCD-HPS），其具有两个手性结合位点:利福霉素和β-CD，对于华法林等几种芳香位置异构体的手性药物显示出良好的分离能力。

多糖类手性固定相是将多糖键合至硅胶上,通过在羟基上连接各种不同取代基团，得到具有不同手性识别能力的HPLC固定相。多糖含有众多的可能作用位点，其手性识别能力被归因到具有手性的碳水化合物单体及其螺旋形二级结构。目前，多糖类手性固定相是HPLC手性分离中应用最为广泛的一类固定相。Peng等在反相HPLC模式下，利用200余种外消旋体手性药物，检测了20 多种多糖衍生化手性固定相的分离能力。Antonina等利用多糖手性固定相分离了特康唑、联苯苄唑等10 种抗真菌手性药物对映体，并根据改变键合有不同类型多糖的HPLC色谱柱、色谱分离温度、药物主要成分、流动相添加剂等条件，观察出手性对映体经分离洗脱顺序的逆转。Mohamed等使用纤维素手性柱对血浆及药物制剂中的克仑特罗进行了分离及鉴定，通过方法学验证证实该HPLC方法对该药物具有高度专一性，可以用于药物质量控制及治疗药物监测。Kazoka 等对两种吡拉西坦衍生物使用6 种多糖手性固定相进行了分离,并寻找出了手性识别能力较高的多糖固定相。通常，在HPLC分离手性药物时，在流动相中加入少量的添加剂，可以改变分离效果。Mosiashvili 等系统研究了在极性有机流动相、多糖类手性柱作为固定相时，添加酸性或碱性添加剂对几种碱性药物手性分离的影响。

Pirkle型手性固定相是将单分子层的手性有机分子通过适宜的连接基团键合到硅胶载体上制得的，因而被称之为“刷型”或“束型”。由于良好的载样能力，Pirkle 型固定相非常适用于临床前少量药物的HPLC手性分离制备。过去几年，Pirkle型Whelk-01手性固定相在药物开发早期解决手性分离工作，在所有商业可得的Pirkle手性柱中，研究显示只有Whelk-0 1型对特殊的活性药物显示出了手性异构体分离能力。Thomas等发明了柱耦合方法，提高了Whelk-01手性柱的分离效率及应用范围。William等使用4 种Pirkle型手性固定相分离一种新型的苯吗喃类药物，结果显示，仅有Whelk-01手性固定相能够达到较好分离效果。Karol 等使用点击化学的方法合成Pirkle-阴离子交换混合型手性固定相，在正相、反相等液相色谱条件下，均基线分离了洛芬类药物。